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传统抗蛇毒血清需要数月(shùyuè)时间，依赖动物免疫，而如今(rújīn)，诺奖团队开发的 AI“蛋白质设计(shèjì)师”只需几秒钟的时间去定制设计一款蛋白。

这项突破(tūpò)不仅让抗蛇毒血清的耐热性突破 78℃、成本直降 90%，更预示着人类(rénlèi)正式进入“AI 造药”新时代。

蛋白质是生命活动的“全能选手(xuǎnshǒu)”，从细胞结构到免疫(miǎnyì)防御，全靠它“撑场子”。虽然由 20 种氨基酸通过肽键连接形成，但排列组合方式多到“爆炸(bàozhà)”！

如果(rúguǒ)考虑所有可能(néng)的氨基酸(ānjīsuān)排列方式，理论上，蛋白质的种类几乎是(shì)无限的。仅 100 个氨基酸的链条，就能拼出 20*100 种可能，比宇宙原子总数还多！虽然蛋白质的种类几乎无穷，但它们都由 20 种基本氨基酸按照不同顺序和组合方式构成。

生物体内的蛋白质种(zhǒng)类受基因编码的限制，例如(lìrú)人类基因组大约编码 2 万种蛋白质，而通过剪切、翻译后修饰(xiūshì)等机制，最终可能形成几十万种功能各异的蛋白质。不同物种、不同细胞(xìbāo)类型甚至相同细胞在不同状态下，都可能表达出不同的蛋白质组合。

蛋白质(dànbáizhì)设计就(jiù)是利用科学方法让氨基酸以不同的排列(páiliè)方式“定制”蛋白质，使其具备特定的结构和功能。就像用不同的积木搭建出独特的模型，科学家根据需求排列组合(páilièzǔhé)氨基酸，从而创造新的蛋白质。借助计算机模拟和人工智能，我们可以更精准地预测和优化蛋白质结构，让它们更稳定、更高效(gāoxiào)地完成目标任务。

最近科学家通过 AI 设计“抗蛇毒蛋白”，仅用几秒钟就可以完成(wánchéng)人类百年(bǎinián)抗蛇毒的问题。

“慢”！“贵(guì)”！“难”！

据 WHO 统计(tǒngjì)，全世界每年有 540 万人被蛇咬伤，约 13 万人死于蛇咬伤，因蛇咬伤截肢等造成残疾的人数大约是 39 万人。蛇毒中(zhōng)的毒性成分进入人体后，会迅速对人体的神经系统(xìtǒng)、心血管系统、凝血(níngxuè)系统以及各类细胞等造成损伤。

全世界每年约有 540 万人(wànrén)被蛇咬伤(shéyǎoshāng)。图库版权图片，转载使用可能引发版权纠纷

正常情况(qíngkuàng)下，免疫系统对于曾经接触过的病原体能快速做出(zuòchū)反应，但绝大多数人在被蛇咬之前并没有接触过蛇毒。所以，被蛇咬后人体自身的免疫防御很难马上起效，往往需要借助外部的抗蛇毒血清等治疗手段来尽快(jǐnkuài)中和蛇毒，避免(bìmiǎn)蛇毒对身体造成更严重的伤害。

然而，世界上许多地区都存在严重的(de)抗蛇毒血清不足。

首先，需要从毒蛇体内提取出毒液，再将少量毒液注射到马或羊等动物的体内，诱导免疫反应的产生。经过多次免疫后，再从动物体内采集血液，分离出血清(xuèqīng)，即可获得有效(yǒuxiào)的抗蛇毒(shédú)血清。

一套流程(liúchéng)下来，耗时数月，成本(chéngběn)高昂，同时不同地区的蛇种不同，毒液成分差异大，传统血清难以覆盖所有蛇毒。

传统的抗蛇毒血清制备过程。图片来源：参考文献(cānkǎowénxiàn)[1]

AI 出手，抗蛇毒血清更加(gèngjiā)有效

近年来(jìnniánlái)，针对传统抗蛇毒(shédú)血清制备方法的改进研究取得了显著进展，尤其是人工智能（AI）与(yǔ)计算机辅助设计技术的融合为抗蛇毒血清研发带来了新的突破。

2025 年，美国华盛顿大学蛋白质设计研究所的 David Baker 团队在(zài)《自然》（Nature）杂志(zázhì)发表重磅研究。

他们开发的 RFdiffusion 深度学习方法，可以模拟出对一种广泛存在于蛇毒中的小型蛋白(dànbái)毒素——三指毒素，具有高(gāo)亲和力和高特异性(tèyìxìng)的结合蛋白。另外(lìngwài)，通过计算设计出的抗蛇毒蛋白具有高热稳定性，可通过微生物(wēishēngwù)发酵策略大规模生产，和传统血清制备技术比起来，极大地降低了生成成本。

发表在《自然》杂志上(shàng)的研究。图片来源：参考文献[3]

RFdiffusion 可以生成具有特定功能的(de)蛋白质结构，其工作原理可以分为几个部分(bùfèn)：

数据训练(xùnliàn)：通过分析(fēnxī)大量已知蛋白质结构，模型掌握了蛋白质形成的规律。

结构生成(shēngchéng)：从随机初始化的蛋白质状态(zhuàngtài)出发，逐步调整氨基酸残基的位置，最终生成稳定的三维结构。

功能优化：通过多轮生成与优化，模型逐步调整蛋白质原子的(de)位置，使其从最初的无序(wúxù)状态演化为符合生物学规律的稳定构象。

Diffusion 模型(móxíng)的蛋白设计过程。图片(túpiàn)来源：参考文献[2]

研究以 α-眼镜蛇毒素(dúsù)和(hé) IA 型(xíng)细胞毒素为例，这两种毒素均属于三指毒素，其分子结构就像三只手指一样从中央的核心区域伸展出来，但它们的长度、氨基酸构成和空间构象都(dōu)不同，导致毒性机制和引发症状各异。

α-眼镜蛇毒素：主要作用于神经系统，阻断神经信号传递，导致(dǎozhì)肌肉麻痹(mábì)。

IA 型细胞(xìbāo)毒素：通过与细胞膜的脂质双层(shuāngcéng)相互作用，破坏细胞膜稳定性，引发组织坏死和炎症反应。

基于人工智能的抗血清蛋白设计思路(sīlù)。图片来源：参考文献[3]

那 AI 是如何精准(jīngzhǔn)设计抗毒蛋白呢？

在(zài)研究(yánjiū)中，三指毒素的边缘 β-链(liàn)是其与受体或抗体相互作用的关键部位，其表面氨基酸决定了毒素的特异性和亲和力。比如，α-眼镜蛇毒素的边缘 β-链结构，能精准结合人体烟碱型乙酰胆碱(yǐxiāndǎnjiǎn)受体，阻断神经信号传递。

研究(yánjiū)团队采用“分子互补”策略，以 α-神经毒素和 IA 型细胞毒素为目标毒素，使用 RFdiffusion 模型(móxíng)为目标毒素的边缘(biānyuán) β-链设计出几何互补的 β-链蛋白，通过空间位阻阻止毒素与受体结合，这就像(xiàng)给(gěi)一半残缺的镜子，通过科学手段做成互补的另一半。

具体来说，研究团队将目标毒素(dúsù)的晶体结构(jiégòu)输入 RFdiffusion 模型，模型依据输入信息和(hé)学习(xuéxí)到的蛋白质结构规律，调整氨基酸残基的排列，促使生成的结构朝着与目标毒素 β-链互补匹配，并形成稳定的 β-折叠的方向发展，最终构建出(chū)与目标毒素互补结合的蛋白质骨干结构。

这种设计使抗毒蛋白能紧密结合毒素(dúsù)，阻断(zǔduàn)其与生理受体的相互作用，从而中和毒性。

人工智能设计(shèjì)的抗血清蛋白的实验性能表征。图片来源(láiyuán)：参考文献[3]

我们上面(shàngmiàn)提到过，蛋白质的功能依赖于其特定的三维(sānwéi)结构，而高温会破坏其内部的氢键、范德华力等分子(fènzǐ)间作用力，导致蛋白质变性，如鸡蛋加热后凝固。

与(yǔ)传统抗体相比，AI 设计的抗毒(kàngdú)蛋白展现出卓越的热稳定性：耐受 78°C 以上高温，远超传统抗体的耐热极限。常温下长期(chángqī)稳定，减少对冷链运输和储存的依赖，尤其适合热带地区使用。

从理论奠基到(dào) AI 革命

蛋白质设计领域经历(jīnglì)了从理论萌芽到人工智能驱动的跨越式(kuàyuèshì)发展，这一历程堪称现代生物技术的典范。

20 世纪(shìjì)中期，Christian Anfinsen 提出的(de)"氨基酸序列决定蛋白质三维结构"假说，为计算蛋白质设计奠定(diàndìng)了理论基础。随着计算方法的进步，Rosetta 软件的问世标志着蛋白质工程进入(jìnrù)新纪元(xīnjìyuán)，该工具使科学家能够在计算机上预测并设计稳定的蛋白质结构。

2003 年，David Baker 团队在《科学》（Science）杂志发表的(de) Top 7 蛋白研究(yánjiū)具有里程碑意义，完全人工设计的蛋白质（98 个(gè)氨基酸），并且(bìngqiě)在自然界中没有同源蛋白。这项突破首次证明计算方法可以设计具有稳定折叠结构的蛋白质，为从头重新蛋白质设计奠定了(le)基础。

人工智能的引入(yǐnrù)彻底改变了(le)蛋白质(dànbáizhì)(dànbáizhì)设计领域。2020 年，DeepMind 公司的 AlphaFold 2 在蛋白质结构预测领域取得历史性突破，通过深度学习精确预测蛋白质结构，在 CASP 14 竞赛中达到了接近实验(shíyàn)的精度。随后，Meta AI 的 ESMFold 进一步加速了蛋白质结构预测，实现未知蛋白质的大规模解析，为(wèi)蛋白质设计提供更丰富的数据基础。同时(tóngshí)，生成式 AI 的引入带来质的飞跃，RFdiffusion 实现从头设计功能性蛋白质，大幅提高了蛋白质工程(gōngchéng)的可塑性和效率。

2023 年(nián)，David Baker 团队再创佳绩，进一步推进人工智能在蛋白质设计领域的应用(yìngyòng)，开发了一种基于深度学习的 AI 算法，成功(chénggōng)从头设计出一种具有高催化活性和高底物特异性(tèyìxìng)的人造荧光素酶。这是首次完全依赖 AI 生成全新(quánxīn)酶类蛋白，标志着人工智能驱动的蛋白质设计从结构预测迈向功能设计(gōngnéngshèjì)的关键转折点。

2024 年，瑞典皇家科学院(ruìdiǎnhuángjiākēxuéyuàn)将(jiāng)诺贝尔化学奖授予 David Baker，表彰其在计算蛋白质设计方面的贡献，并将另一半授予 Demis Hassabis和 John M. Jumper，以表彰他们在蛋白质结构(jiégòu)预测方面的突破。这一(zhèyī)殊荣不仅是对个人成就的肯定，更是(gèngshì)对整个蛋白质设计领域的认可(rènkě)，彰显了计算生物学在现代科学中的核心地位。

AI 蛋白质设计正在突破传统方法的局限，大幅(dàfú)拓展蛋白质发现的边界。与依赖天然模板或(huò)随机突变的传统方法相比，AI 技术能够突破进化限制，快速(kuàisù)生成具有全新功能的蛋白质，如(rú)人工酶、智能生物材料等。通过深度学习和生成模型的结合，AI 将蛋白质筛选与优化流程从(cóng)传统方法所需的数月时间，大幅缩短至数小时或数周。

在医疗应用方面，AI 蛋白质设计展现出广阔前景。除了前文提到的抗蛇毒血清外，这项技术还可开发抗菌、抗病毒蛋白及靶向降解(jiàngjiě)工具(gōngjù)，助力耐药性疾病和(hé)神经退行性疾病治疗。

未来，AI 蛋白质设计与自动化实验技术的结合将带来更多突破。这种融合(rónghé)将加速蛋白质功能优化过程，推动合成生命系统的构建，为精准医疗、绿色(lǜsè)能源和合成生物学等领域带来革命性(gémìngxìng)进展。

作者丨(gǔn)Denovo团队